Enfermedades asociadas al envejecimiento (II/V): Desenredando la maraña

(->Sigue de I/V) El efecto del estrés oxidativo nos ha dado una buena visión del alcance que algunos fenomenos celulares tienen sobre la esperanza de vida de un organismo. Existen sin embargo más agentes físicos y químicos que pueden afectar a una célula de manera similar a lo que ocurre con el estrés oxidativo. Ejemplos de estrés celular son también la radiación UV, los cambios de pH (acidificación o basificación), el estrés térmico (aumento de la temperatura), presencia de metales pesados, pesticidas, etc. Al igual que en el caso de las especies reactivas del oxígeno estos tipos de estrés pueden dañar varios componentes celulares: DNA, lípidos y proteínas. Vamos a continuar viendo el efecto de estos factores en las proteínas, ya que conociendo que el estrés oxidativo las daña gravemente y que estos otros factores son igualmente capaces de hacerlo, surge una pregunta interesante: ¿Cómo consigue nuestro organismo proteger y reparar las proteínas dañadas, sus «obreros especializados»?

Desenredando la Maraña

Si alguna vez habeís visto una representación de una célula probablemente os imaginéis un «mar» donde se encuentran los componentes celulares. La realidad es que una célula es más parecida al metro de Tokio en hora punta, para que la esta pueda sobrevivir toda su maquinaria, en especial sus proteínas deben estar en perfecto estado. Un ambiente tan aglomerado conlleva que todas las interacciones tienen que ser altamente especificas y normalmente transitorias. Algunas proteínas deben realizar su trabajo 10000 veces por segundo mientras otras pueden tardar horas en terminar un único ciclo de trabajo. Los errores cometidos son practicamente nulos y las interacciones inespecificas prácticamente inexistentes, algo especialmente paradójico si comprendemos que las proteínas son máquinas con gran movilidad. La solución a este problema viene dada por un conjunto de proteínas llamadas chaperonas (literalmente acompañantes) o proteínas de choque térmico (Hsp: del inglés Heat Shock Proteins). Estás proteínas trabajan en condiciones basales (normales) pero se producen en gran cantidad frente a los estreses antes mencionados, si una célula carece de algunas de estas proteínas su viabilidad en las condiciones de estrés es nula, ya que necesita que las chaperonas protejan y reparen al resto de proteínas dañadas. ¿Pero como se repara a una proteína?

Un posible huevo frito en cada célula

Para entender como se puede reparar una proteínas es indispensable conocer como se estropean. Cuando freimos un huevo, la ovoalbúmina que contiene la clara cambia de un color translucido a blanco (esto lo podemos hacer también usando alcohol, por ejemplo). La razón es que esta proteína se desnaturaliza (Abandonan su estado nativo,natural o correctamente plegado) y se unen formando agregados tan grandes que dispersan la luz visible (por eso el huevo frito es blanco). Estas interacciones se producen porque el calor desorganiza la estructura perfectamente plegada y ordenada de la proteína y expone al exterior partes muy hidrofóbicas que al igual que gotas de aceite en agua tienden a juntarse formando conjuntos cada vez mayores. Imaginaros ahora todos esos factores: pH, temperatura, estrés oxidativo, metales pesados, pesticidas… «presionando» para convertir la célula en un pequeño huevo frito.

Los salvavidas celulares

Desde la creación de una proteína hasta su eliminación las chaperones celulares se encargan de cubrir las zonas hidrofóbicas que se exponen, ayudarlas a plegarse cuando se forman he incluso ayudarlas a cruzar compartimentos celulares. Sin embargo, la capacidad de estas proteínas para mantener la célula sana es limitada y si el estrés es muy fuerte o mantenido en el tiempo la desnaturalización desborda a las chaperonas y la agregación es imparable poniendo en riesgo la vida de la célula.

Este es un problema compartido por todos los organismos pero que en el caso de los humanos tiene especiales implicaciones por su relación directa con el Alzheimer (como se observa en la imagen de la derecha, la aparición de Cuerpos de Lewy o placas amieloides constituidas por un tipo de proteína agregada, fuente American Health Assistance Foundation), el Parkinson, enfermedades prionicas (como Creutzfeld-Jacob) y otras enfermedades neurodegenerativas. Y es que esta demostrado que estas enfermedades son causadas (en gran parte) por proteínas concretas que forman fibras o agregados de una forma caracteristica en cada caso. Estas enfermedades son, por tanto, el resultado de la acumulación de diferentes y repetidos estreses a lo largo de la vida del individuo por lo que según pasan los años las posibilidades de sufrirlas es mayor (sin descuidar, por supuesto, los condicionantes genéticos, que pueden variar enormemente la probabilidad de sufrirlas). Además las proteínas agregadas en estas enfermedades sirven como «semillas» y «moldes» para extender su estado entre las proteínas sanas de forma exponencial.

Ovillos de lana y el gato que juega con ellos

A finales de los años 90, Susan Lindquist, investigadora del MIT descubrió un paso más en este proceso: una chaperona, llamada Hsp104, que era capaz de eliminar agregados y fibras. Algo realmente impresionante, especialmente si tenemos en cuenta que las fibras de proteínas estan siendo estudiadas para hacer nanomateriales por su resistencia similar a la del acero. Más interesante aun era el hecho de que era capaz de revertir esas proteínas dañadas a su estado nativo o natural con capacidad funcional normal.

(Imagen superior: Imagenes de microscopía electrónica de una incubación de Hsp104 con una proteína de tipo prionica, como la de la enfermedad de las vacas locas o el Creutzfeld-Jacob), se observa como las fibras van siendo eliminadas por la acción de Hsp104 . Autor: J. Shorter). 

(Imagen superior: Las proteínas que sufren un estrés pueden desnaturalizarse o plegarse de forma incorrecta, las chaperonas celulares como Hsp70 (A) facilitan el correcto plegamiento. Si las proteínas agregan (B) Hsp104 sola o en  compañia de otras chaperonas se encargan de solubilizar el agregado y renaturalizarlas) Hsp104 es una proteína procendente de levaduras y de la que se han encontrado homólogos (proteínas que realizan la misma función y que son similares en estructura) en plantas, otros hongos y bacterias. Todavía hoy se desconoce cual es la proteína o proteínas que realizan esta función en animales. Descubrirla y saber como actuar sobre la Hsp104 de humanos podría facilitar una herramienta eficaz para luchar contra las enfermedades neurodegenerativas. Ya que estas proteínas parecen capaces de deshacer cualquier maraña.

Referencias y enlaces relacionados

• Protein Misfolding, Functional Amyloid, and Human Disease. Chiti F. & Dobson CM. Annual Review of Biochemistry, 75 (2006)
• Hsp104: A Weapon to Combat Diverse Neurodegenerative Disorders. Shorter J. Neurosignals, 16 (2008)
• Role of Intermolecular Forces in Defining Material Properties of Protein Nanofibrils. Knowles TP et al. Science, 21 (2007)
• Todo sobre el Alzheimer (El Mundo)
• Parkinson Y Alzheimer: de la una a la otra (Medicina.edu)