Enfermedades asociadas al envejecimiento (III/V): ¿Quién vigila al vigilante?

Solo oirlo nombrar hace que se nos ericen los pelos a casi todos: cáncer. Tras el Alzheimer (tratado en II/V) es la enfermedad que más relacionamos con el envejecimiento y una de las más temidas, no en vano 1 de cada 3 personas sufrirán algún tipo de cáncer a lo largo de su vida.

¿Quién vigila al vigilante?

El cáncer es una afección que se caracteriza por el crecimiento incontrolado de algunas células. En condiciones normales una célula recibe estimulos de su entorno que interpreta y en función de ellos se duplica, crece o muere. La maquinaria implicada en el proceso es extremadamente compleja hasta el punto que gran parte de sus componentes son todavía desconocidos. La regulación del crecimiento y división celular es un factor muy controlado y conservado (nuestros órganos no pueden crecer sin cesar). Pero cuando una célula ha de dividirse tampoco lo puede hacer a cualquier coste ya que podría estar dañada y transmitir esa información incorrecta a sus células hijas.

Como se comentó en I/V, algunos agentes a lo largo de la vida (radicales libres, la luz ultravioleta…) pueden dañar los componentes celulares entre ellos el DNA. Estos daños son detectados por la maquinaria proteica que reconoce exactamente la naturaleza del daño y prepara a la célula para arreglarlo. Para hacernos una idea de la magnitud de este proceso: esta maquinaria es capaz de detectar un solo par de bases dañadas entre 15 millones de pares en apenas unos segundos, una autentica aguja en el pajar. La respuesta se vuelve, a partir de ese momento, binaria: si se soluciona el error la célula continua dividiendose sino intenta arreglarlo otra vez y vuelve a revisar. Tras varios ciclos si el error continua la célula programa su destrucción. En la parte inicial de este proceso juega un papel fundamental una proteína conocida como el guardián del genoma, p53.

Puede que a algunos ya se les haya ocurrido la siguiente pregunta ¿Que pasa si el DNA dañado que hay que arreglar es el de p53?. La respuesta se deduce de los datos: más del 50% de los tumores contienen mutaciones en p53. Para que un tumor pueda prosperar debe acabar con el control celular y p53 parece ser el punto más debil de la cadena.

A pesar de ser una de las proteínas más estudiadas de la actualidad (más de 45.000 artículos desde su descubrimiento a finales de los 70) se desconoce su estructura y gran parte de su funcionamiento. Algunos datos apuntan a que la variedad de sus interacciones requieren que sea una proteína flexible que puede convertirse fácilmente, por mutación, en una proteína inestable y por tanto inútil. Ahora sabemos que alcohol, el tabaco, los insecticidas o la contaminación industrial son potenciales agentes mutagénicos (que provocan mutaciones) de p53.

Estudios en ratones genéticamente modificados demuestran que sin p53 -o con p53 mutado- el riesgo de sufrir cáncer se multiplica alarmantemente, a su vez un incremento en la cantidad de esta proteína se traduce en una mayor resistencia a sufrir cáncer. Lo interesante es que si esta variación se combina con una modificación en otra proteína también muy estudiada, la telomerasa, se consiguen ratones que viven un 50% más y son resistentes al cáncer: p53 podría pasar de ser el villano del cáncer a ser su cura. De momento habrá que seguir vigilándolo.

Referencias y enlaces relacionados:

• «Super p53» mice exhibit enhanced DNA damage response, are tumor resistant and age normally García-Cao I., García-Cao M., Martín-Caballero J., Criado L.M., Klatt P., Flores J.M., Weill J.C., Blasco M.A., and Serrano M. EMBO J. 15;21(22):6225-35 (2002).
• An Oncogene-Induced DNA Damage Model for Cancer Development. Halazonetis T.D., Gorgoulis V.G., Bartek J. Science 7;319(5868):1352-5 ( 2008 )
• Interfaces between the Detection, Signaling, and Repair of DNA Damage. Rouse J. and Jackson S.P. Science 26;297(5581):547-51 (2002)
• Enfermedades relacionadas con el envejecimiento I/V:tapando la fuga mitocondrial
• Enfermedades asociadas al envejecimiento (II/V): Desenredando la maraña