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Enfermedades asociadas al envejecimiento (IV/V): Cuando la muerte significa Vida

Decía Montaigne que quien enseña al hombre a morir, le enseña a vivir. Esta paradoja se ha convertido en una realidad en el estudio de ciertas enfermedades como el cáncer o el Alzheimer: el futuro de un organismo depende de que sus células sepan morir cuando es necesario.

Los sistemas de control de calidad que tienen todas las células de nuestro cuerpo se encargan de revisar los daños producidos en la maquinaria celular (DNA, proteínas, lípidos…). Son sistemas altamente eficientes capaces, por ejemplo, de encontrar un solo error en el DNA entre 15 millones de pares de bases en apenas unos segundos (ver III) o revertir el equivalente a un huevo frito (proteínas agregadas, ver II). La revisión y reparación tanto de DNA como de proteínas dañadas (por rayos UV, radicales libres, temperatura, pesticidas…) es un proceso altamente complejo y del que todavía se desconocen los detalles. Una de las cuestiones más relevantes es la capacidad del sistema de control, tras ciclos de revisión y reparación, para tomar la decisión de que el daño no puede ser reparado.

¿Qué hace una célula cuando decide que no puede arreglar el problema al que se enfrenta?. Suicidarse. Pero no de cualquier manera sino de forma fría, calculada y limpia. Los seres pluricelulares (y quizás también algunos unicelulares) disponen de sofisticados sistemas para que sus células dañadas o enfermas se mueran (ver anexo para detalles) en favor de aquellas que están en perfecto estado. En el caso de las enfermedades en las que se acumulan agregados de proteínas, como las neurodegenerativas, las células intentan aislar el problema en un lado de la célula permitiendo que tras la división solo una de las células hijas se encuentre afectada y finalmente la célula se devora así misma (autofagia) evitando que su contenido pueda dañar a otras células. En el caso del daño al DNA, los sistemas de control informan de que debe detenerse cualquier intento de división, evitando así propagar el problema a su progenie y activan una cascada de eventos que lleva a una muerte elegante que no supone peligro alguno para las células vecinas (apoptosis) que además pueden devorar los componentes que les sean útiles.

Macrofago devorando una celula apoptotica

Macrófago devorando componentes de una celula apoptótica

Sin embargo, los sistemas de control de calidad y de muerte celular también se dañan con el envejecimiento (cuando más falta hacen) debido a la acumulación de radicales libres (ver I) y otros agentes mutagénicos. Su destrucción (dañando genes o proteínas) es un requisito indispensable para que los tumores progresen (un caso ya comentado es el de p53) y además conlleva la acumulación progresiva de más y más errores. Por eso, muchas de las estrategias para atacar a los tumores es, precisamente, proveer a las células tumorales de las herramientas para que recuperen la capacidad de suicidarse. Pues su inmortalidad, esa incapacidad para comprender que deben morir, es un duro golpe para nuestra esperanza de vida.

Anexo sobre muerte celular

Hasta el momento se han descrito varios mecanismos de muerte o suicidio celular (divididos a su vez en otros subtipos), aunque yo me referiré sólo a 3: la apoptosis, la autofagia y la necrosis. La apoptosis es el ejemplo prototipo de suicidio celular en el que los componentes de la célula son reutilizados por otras células tras su muerte, y aquellos componentes que son tóxicos son “empaquetados”. La autofagia es similar aunque la célula utiliza sus propios recursos para “comerse” y destruir sus componentes celulares. Por otro lado la necrosis es un proceso de muerte no programada que libera al exterior componentes celulares que pueden ser tóxicos. Un ejemplo de necrosis es la muerte celular que se puede producir después de una angina de pecho.

 

Referencias:

Foto de célula apoptótica: U.S. National Library of Medicine

 

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Enfermedades asociadas al envejecimiento (III/V): ¿Quién vigila al vigilante?

Solo oirlo nombrar hace que se nos ericen los pelos a casi todos: cáncer. Tras el Alzheimer (tratado en II/V) es la enfermedad que más relacionamos con el envejecimiento y una de las más temidas, no en vano 1 de cada 3 personas sufrirán algún tipo de cáncer a lo largo de su vida.

¿Quién vigila al vigilante?

ICelulas de cancer de pechoEl cáncer es una afección que se caracteriza por el crecimiento incontrolado de algunas células. En condiciones normales una célula recibe estimulos de su entorno que interpreta y en función de ellos se duplica, crece o muere. La maquinaria implicada en el proceso es extremadamente compleja hasta el punto que gran parte de sus componentes son todavía desconocidos. La regulación del crecimiento y división celular es un factor muy controlado y conservado (nuestros órganos no pueden crecer sin cesar). Pero cuando una célula ha de dividirse tampoco lo puede hacer a cualquier coste ya que podría estar dañada y transmitir esa información incorrecta a sus células hijas.

Como se comentó en I/V, algunos agentes a lo largo de la vida (radicales libres, la luz ultravioleta…) pueden dañar los componentes celulares entre ellos el DNA. Estos daños son detectados por la maquinaria proteica que reconoce exactamente la naturaleza del daño y prepara a la célula para arreglarlo. Para hacernos una idea de la magnitud de este proceso: esta maquinaria es capaz de detectar un solo par de bases dañadas entre 15 millones de pares en apenas unos segundos, una autentica aguja en el pajar. La respuesta se vuelve, a partir de ese momento, binaria: si se soluciona el error la célula continua dividiendose sino intenta arreglarlo otra vez y vuelve a revisar. Tras varios ciclos si el error continua la célula programa su destrucción. En la parte inicial de este proceso juega un papel fundamental una proteína conocida como el guardián del genoma, p53.

Puede que a algunos ya se les haya ocurrido la siguiente pregunta ¿Que pasa si el DNA dañado que hay que arreglar es el de p53?. La respuesta se deduce de los datos: más del 50% de los tumores contienen mutaciones en p53. Para que un tumor pueda prosperar debe acabar con el control celular y p53 parece ser el punto más debil de la cadena.

A pesar de ser una de las proteínas más estudiadas de la actualidad (más de 45.000 artículos desde su descubrimiento a finales de los 70) se desconoce su estructura y gran parte de su funcionamiento. Algunos datos apuntan a que la variedad de sus interacciones requieren que sea una proteína flexible que puede convertirse fácilmente, por mutación, en una proteína inestable y por tanto inútil. Ahora sabemos que alcohol, el tabaco, los insecticidas o la contaminación industrial son potenciales agentes mutagénicos (que provocan mutaciones) de p53.

Estudios en ratones genéticamente modificados demuestran que sin p53 -o con p53 mutado- el riesgo de sufrir cáncer se multiplica alarmantemente, a su vez un incremento en la cantidad de esta proteína se traduce en una mayor resistencia a sufrir cáncer. Lo interesante es que si esta variación se combina con una modificación en otra proteína también muy estudiada, la telomerasa, se consiguen ratones que viven un 50% más y son resistentes al cáncer: p53 podría pasar de ser el villano del cáncer a ser su cura. De momento habrá que seguir vigilándolo.

Referencias y enlaces relacionados:

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