Enfermedades asociadas al envejecimiento (I/V): Tapando la fuga mitocondrial

Una de cada tres personas desarrollará cancer a lo largo de su vida, más de mil millones de personas en el mundo -no es una errata- sufren algún transtorno del sistema nervioso central (de las cuales 1/3 afectan al cerebro) entre ellas Parkinson, Alzheimer, Huntington… La predisposición genética a sufrirlas y el ambiente -lease alimentación, estilo de vida, habitat…- juegan un papel crucial en el desarrollo de estas enfermedades aunque de desigual manera, pero un factor las une frente al resto: son enfermedades asociadas al envejecimiento: la probabilidad de sufrirlas aumenta con la edad.

Cada vez más, aparecen claves para entender como se desarrollan estás enfermedades, datos que indican que tienen más en común de lo aparente. ¿En que se parece un tumor al Alzheimer?. Intentaré explicarlo aunque necesitaré unos cuantos capítulos de este blog. Para ello solo espero que tengaís en la cabeza un par de ideas básicas: que es una célula y cuales son sus componentes con especial interes en las proteínas.

Capítulo I: Tapando la fuga mitocondrial

La mitocondria es el orgánulo celular encargado de suministrar la energía para la actividad celular para lo que consume algunos compuestos orgánicos y oxígeno, actuando como centrales energéticas. Este orgánulo tiene gran importancia en el envejecimiento celular y como consecuencia en el envejecimiento de los organismos. Este va a ser el punto de partida para intentar comprender como aparecen y se desarrollan una multitud de dolencias y enfermedades.

Estrés oxidativo: cargando las armas

¿Por qué un un elefante vive 20 veces más que un ratón? Parcialmente porque es más grande, pero incluso corrigiendo la masa corporal, los mamíferos con alta actividad metabólica (Alta consumición de oxígeno) como los ratones, envejecen y mueren rápido, mientras que animales con un metabolísmo más lento, como los elefantes, viven más y envejecen despacio.

Aunque la relación inversa entre el metabolismo basal [en reposo] y la longevidad en animales se mantiene de forma general, existen algunas excepciones a la regla. Pájaros, murciélagos y humanos viven varias veces más de lo que su actividad metabólica podría sugerir. La razón radica en la velocidad en la que las especies reactivas del oxígeno (ROS [del inglés Reactive Oxygen Species]) se escapan de la cadena respiratoria mitocondrial, la sucesión de proteínas unidas a la membrana que transfieren electrones desde el NADH [un cofactor que proviene principalmente de la oxidación de los azucares y grasas] al oxígeno. De acuerdo con Gustavo Barja de la Universidad Complutense de Madrid, las palomas generan un décimo de ROS que las ratas y viven 10 veces más aunque sus metabolismos basales sean similares. “La aparición de ROS es tan lento que las palomas no tienen que esforzarse para mantener altos niveles de antioxidantes como las ratas y aun así viven más” comenta Barja. [..] Al expresar una enzima antioxidante como la catalasa (que elimina el agua oxigenada [la forma más normal de encontrar ROS]) en mitocondrias de ratones no solo se aumentaba la vida media y máxima en 5 meses sino que además la aparición de condiciones degenerativas como las patologías cardiacas y las cataratas se había retrasado.

(Extracto traducido de Plugging the mitochondrial Leak, Nick Lane, The Scientist, March 2006. Esquema modificado de Wikipedia)

Como refleja este artículo, la generación de energía en la mitocondria puede producir sustancias peligrosas para un organismo, los ROS. Que se generen una menor cantidad, por poseer un sistema más eficiente (caso de la paloma), o una eliminación artificial, como en el experimento de la Catalasa, incrementa la esperanza de vida del organismo. Pero ¿Por qué son tan peligrosas estas especies reactivas?.

ROS: Balas contra proteínas, lípidos y el DNA

Como su propio nombre indica los ROS son altamente reactivos, esto quiere decir que tienen un gran potencial para afectar de forma incontrolada a otras moléculas, con especial gravedad cuando reaccionan con proteínas y con DNA, pudiendo dañarlos irreversiblemente. Adicionalmente están relacionados con la disminución en el número de mitocondrias, una caracterisitica típica de las células en la vejez. El daño se puede producir gracias a intermediarios, que junto a los ROS son también conocidas como radicales libres. En el caso del DNA pueden generar mutaciones y degenerar en multitud de dolencias incluidos los tumores. Pero de momento nos fijaremos más en las proteínas. Estas moléculas son máquinas muy complejas que llevan a cabo infinidad de actividades dentro de una célula. Si la mitocondria era la central energética celular, las proteínas son los trabajadores especializados. Mantener estas maquinas en perfecto estado es vital para el funcionamiento celular. Si los ROS pueden afectar gravemente a las proteínas ¿no sería razonable pensar que en la evolución han aparecido estrategias para evitar ese daño?

Protegiendose de los efectos de los ROS

Las proteínas estan compuestas por una secuencia aminoácidos que define su estructura y función. Dentro de los aminoácidos los hay más sensibles a ser afectados por radicales libres, en especial uno: la cisteína. Este aminoácido es una diana perfecta para los ROS debido a su composición (Grupo -SH).

Recientemente el grupo dirigido por el Dr. Christian Behl (al que tuve el placer de escuchar hace un par de meses) ha demostrado como se las ingenia la naturaleza para solucionar este problema. El análisis de más de 200 especies animales ha denotado una gran variedad en la frecuencia con la que se utilizan cisteínas en las proteínas codificadas por la mitocondria (Panel derecho: Citocromo C oxidasa de T. solium, un organismo anaeróbico; de humano, con alta esperanza de vida y de C. elegans, un gusano con baja esperanza de vida. En rojo se marca el número de cisteínas, la cuales no suponen un problema para un organismo que no consume oxígeno como el T. solium). Además existe una clara relación inversa entre la esperanza de vida de una especie animal y el % de cisteínas que se codifican en su mitocondria. (Figura inferior, esperanza de vida (lifespan) y el % de cisteinas mitocondriales (mCys) en diferentes especies animales: mamíferos (rojo), pájaros (púrpura), reptiles (azul), anfibios (naranja), peces (amarillo), insectos (cian), crustaceos (rosa) y arañas (marrón)).

Conclusiones

Desde la aparición de una atmósfera rica en oxígeno han pasado más de 2000 millones de años, desde entonces los seres vivos han tenido que «aprender» a convivir con ella y en el caso de los organismos aeróbicos, a utilizarla para aprovechar la energía de multitud de compuestos químicos. Sin embargo, al igual que un motor de combustión, las reacciones de estos procesos no son perfectas y producen fugas en forma de especies reactivas del oxígeno capaces de alterar enormemente el status quo celular. La evolución ha brindado herramientas a los animales para protegerse, ya sea optimizando la utilización del oxígeno en la mitocondria, generando antioxidantes que los capture, o rediseñando sus proteínas para eliminar las dianas clave de este proceso. Como consecuencia, los animales que mejor han sabido adaptarse a esta situación son también los que poseen esperanzas de vida más largas y menor probabilidad de sufrir un amplio espectro de enfermedades.

(Siguiente capítulo: Desenredando la maraña)

Referencias y enlaces relacionados

• Plugging the mitochondrial Leak, Nick Lane, The Scientist (Marzo 2006).
• Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria. Schriner SE et al. Science (2005)
• Mitochondrially encoded cysteine predicts animal lifespan. Moosmann B, Behl C. Aging Cell. (2007)
• Control of ROS generation. Bernhard Kadenbach.
• Envejecimiento celular (PortalCiencia. El papel de los telomeros)
• Efectos de los antioxidantes en el envejecimiento celular (monografías.com)